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據(jù)報道，感染SARS-CoV-2的患者經(jīng)常表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括頭痛、嗅覺缺失、衰老、意識障礙、癲癇發(fā)作、中風(fēng)和血管事件。新證據(jù)表明，SARS-CoV-2除了可感染呼吸系統(tǒng)外，還可感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）, 提示SARS-CoV-2 具有侵入人類和模型動物大腦的能力。然而SARS-CoV-2 是否穿過血腦屏障 (BBB)以及如何穿過血腦屏障 (BBB)目前還不清楚。

2021年9月6日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所秦川團(tuán)隊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在線發(fā)表題為“SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration”的研究論文。
 

 

 

該研究發(fā)現(xiàn)在受感染的 K18-hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠的血管壁和血管周圍空間以及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞 (BMEC) 中偶爾檢測到 SARS-CoV-2 RNA。此外，受感染血管的滲透性增加。通過施用Evans blue實驗發(fā)現(xiàn)受感染的倉鼠出現(xiàn)了 BBB 的解體。

研究發(fā)現(xiàn)claudin5、ZO-1、occludin 的表達(dá)和緊密連接 (TJ) 的超微結(jié)構(gòu)沒有變化，而感染動物的基膜受到破壞。

使用體外BBB模型，包括原代BMEC和星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染并穿過BMEC。與體內(nèi)實驗一致，SARS-CoV-2感染的BMEC中MMP9的表達(dá)增加，IV型膠原的表達(dá)減少，而TJs的標(biāo)記物沒有改變。

此外，SARS-CoV-2感染后出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，包括血管炎、膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥因子上調(diào)。

上述研究結(jié)果表明SARS-CoV-2可以通過跨細(xì)胞途徑穿過BBB，基底膜受到了破壞，而TJs沒有明顯改變。
 

 

 

 

SARS-CoV-2穿過BBB可能機制的示意圖。BBB是一個由BMEC、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞組成的復(fù)雜系統(tǒng)，可與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和其他大腦成分相互作用。在BMEC內(nèi)，緊密連接（TJ）限制了物質(zhì)和病原體的細(xì)胞旁擴散。在感染過程中，SARS-CoV-2可通過MMP9介導(dǎo)的基底膜（BM）破壞而非細(xì)胞旁途徑感染BMEC并通過跨細(xì)胞途徑穿過BBB進(jìn)入大腦。神經(jīng)元相對容易受到SARS-CoV-2感染。感染后出現(xiàn)線粒體損傷和神經(jīng)元損傷，并伴有炎癥反應(yīng)，包括小膠質(zhì)細(xì)胞/星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥因子的產(chǎn)生。此外，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和BMEC產(chǎn)生的炎癥因子反過來加劇了BBB的損傷和神經(jīng)元損傷。